Tragedia Biotrial: le conclusioni del Comitato Scientifico
Il Comitato Scientifico (CSST) incaricato dalla Agence National de Sécurité du Medicament et des produits de la santé (ANSM) di fare chiarezza sul grave incidente avvenuto lo scorso gennaio durante un trial clinico nel centro Biotrial di Rennes (Francia) ha concluso le sue indagini.
Il trial, una sperimentazione di fase 1 First in Human, si concluse prematuramente dopo la morte di uno dei volontari e l’ospedalizzazione di altri quattro soggetti durante il quinto giorno di somministrazione del farmaco sperimentale dell’azienda portoghese Bial BIA 10-2474, un inibitore dell’enzima Acido grasso ammide idrolasi (FAAH) e perciò indicato per il trattamento del dolore neuropatico.
Il CSST è stato chiamato ad analizzare gli aspetti concernenti sia il meccanismo d’azione che i profili tossicologici di BIA 10-2474 ed eventualmente proporre raccomandazioni utili al processo di revisione delle norme che regolano l’esecuzione degli studi di fase 1, al fine di migliorare ulteriormente la sicurezza per i volontari coinvolti.
Secondo quanto riportato nel report del CSST, la Investigator Brochure (IB) riporta numerosi errori ed omissioni, implicitamente ribadendo che le indagini in corso da parte sia della Magistratura che dell’Ispettorato Generale degli Affari Sociali sono necessarie a chiarire alcuni aspetti procedurali e metodologici particolarmente rilevanti (come mai un Comitato Etico ha approvato un trial di fase 1 con una IB così lacunosa? Perché il trial non è stato immediatamente sospeso dopo l’ospedalizzazione del primo volontario trattato nella coorte sfortunata?). In particolare, alcune immagini sembrano essere manipolate e non rispondenti a quanto riportato negli study report della CRO preclinica incaricata della loro esecuzione, e gli studi di farmacologia preclinica sembrano aver seguito un disegno sperimentale inadatto ad una predizione accurata della dose efficace.
Per ciò che concerne il meccanismo d’azione e la caratterizzazione tossicologica, il CSST evidenzia che il BIA10-2474 è stato studiato con riferimento alle conoscenze biomediche attuali ed alle precedenti esperienze con composti della stessa classe.
Tuttavia, si è riscontrato che il candidato Bial presenta bassa attività e scarsa specificità, oltre che una durata d’azione piuttosto lunga. Proprio questi tre aspetti potrebbero essere alla base della tragedia: secondo il Comitato è plausibile l’ipotesi che nei volontari sottoposti a trattamento multiplo di 50 mg/giorno, BIA10-2474 o uno dei suoi metaboliti si sia accumulato fino al superamento di una “soglia trigger” che può aver scatenato improvvisamente la tossicità, probabilmente per azione di tipo off-target. Oltretutto, la scelta delle dosi nella parte Multiple Ascending Dose dello studio non ha riscontro farmacologico, in quanto il farmaco inibisce il target già a concentrazioni 10 volte minori.
In effetti, alcuni scienziati in maniera indipendente hanno osservato che i segni di infiammazione e danno cerebrale evidenziati dagli studi di trattamento prolungato ad alte dosi in roditore avrebbero dovuto accendere qualche lampadina: sebbene infatti in molti casi questo dato rappresenti un riscontro comune, è abbastanza inaspettato per inibitori FAAH sia in relazione al meccanismo d’azione che a quanto riportato in letteratura.
Da un punto di vista umano rimane il cordoglio per Guillaume Molinet, il volontario deceduto nello studio la cui morte sarebbe stata evitata applicando semplicemente una più rigorosa metodologia di indagine scientifica.
E’ probabilmente anche la fine degli inibitori FAAH, una classe di composti che in passato aveva goduto di ampio credito come nuova frontiera nel trattamento del dolore neuropatico e dei disordini depressivi. Infatti, dopo che l’inefficacia del target era già stata sperimentata da Pfizer e Vernalis, anche Johnson & Johnson ha deciso di interrompere lo sviluppo del JNJ-42165279 lasciando la piccola semi-virtual company FAAH Pharma con il suo IPI-940 l’unica a credere ancora in questo target (per ora).